VACUNA PARA COVID-19 ?

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Perspective

Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed

Nicole Lurie, M.D

March 30, 2020        DOI: 10.1056/NEJMp2005630

Problemas al desarrollar rápidamente una vacuna contra el SARS-CoV-2

Durante la última década, se le han pedido vacunas que respondan urgentemente a las epidemias de influenza H1N1, Ébola, Zika y ahora SARS-CoV-2.

Una vacuna contra la influenza H1N1 se desarrolló relativamente rápido, en gran parte porque la tecnología de la vacuna contra la influenza estaba bien desarrollada y los reguladores habían decidido previamente que las vacunas hechas con plataformas basadas en células y óvulos podían licenciarse bajo las reglas ya utilizadas frente a un cambio de cepa.

Aunque una vacuna monovalente contra la gripe H1N1 no estaba disponible antes de que la pandemia alcanzara su punto máximo en el hemisferio norte, estuvo disponible poco después como una vacuna independiente y finalmente se incorporó a las vacunas contra la influenza estacional disponibles comercialmente.

Las vacunas para el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el Ébola y el Zika no siguieron un camino similar. Las epidemias de SARS y Zika terminaron antes de que se completara el desarrollo de la vacuna, y las agencias de financiación federales reasignaron fondos que se habían comprometido su desarrollo, dejando a los fabricantes con pérdidas financieras y retrasando otros programas de desarrollo de vacunas.

La organización, Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), es una organización internacional no gubernamental financiada por Wellcome Trust, la Fundación Bill y Melinda Gates, la Comisión Europea y ocho países (Australia, Bélgica, Canadá, Etiopía, Alemania, Japón, Noruega y el Reino Unido) están apoyando el desarrollo de vacunas contra cinco patógenos epidémicos en la lista de prioridades de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Su objetivo es desarrollar reservas de vacunas en investigación para cada patógeno después de que dichas vacunas hayan completado los ensayos de fase 2a, esperando que se sometan a ensayos clínicos durante brotes futuros.

Una plataforma ideal respaldaría el desarrollo desde la secuenciación viral hasta los ensayos clínicos en menos de 16 semanas, lo que hoy existe para influenza pero no para covid 19.

Incluso con plataformas novedosas, el desarrollo de la vacuna SARS-CoV-2 plantea desafíos. 

Primero, aunque la proteína espiga del virus es un inmunógeno prometedor para la protección, la optimización del diseño del antígeno es fundamental para garantizar una respuesta inmune óptima y hay un debate  sobre el mejor enfoque, si debe dirigirse a la proteína de longitud completa o solo al dominio de unión al receptor.

El desarrollo  es un proceso largo y costoso. La deserción es alta y, por lo general, se requieren varios candidatos y muchos años para producir una vacuna autorizada.

Debido al costo y las altas tasas de fracaso, los desarrolladores suelen seguir una secuencia lineal de pasos, con múltiples pausas para el análisis de datos o las comprobaciones del proceso de fabricación.

Desarrollar una vacuna rápidamente requiere un nuevo paradigma de pandemia , con un inicio rápido y muchos pasos ejecutados en paralelo antes de confirmar un resultado exitoso de otro paso, lo que resulta en un riesgo financiero elevado.

Por ejemplo, para plataformas con experiencia en humanos, los ensayos clínicos de fase 1 pueden proceder en paralelo con las pruebas en modelos animales.

Tan pronto como China anunció que se había identificado un nuevo coronavirus como la causa del brote de Wuhan, CEPI contactó a sus socios que estaban desarrollando vacunas MERS o trabajando en nuevas plataformas.

Con el potencial de un mayor apoyo financiero, ellos y otros comenzaron el desarrollo de la vacuna tan pronto como se publicó la primera secuencia de genes, y el desarrollo está avanzando rápidamente.

El candidato a SARS-CoV-2 basado en ARNm  ingresó a un ensayo clínico de fase 1 el 16 de marzo, menos de 10 semanas después de que se liberaran las primeras secuencias genéticas;

El primer ensayo de fase 1 con una vacuna no replicativa basada en vectores tiene autorización reglamentaria para comenzar los estudios de fase 1 en China. Se espera que otros ensayos de fase 1 de vacunas de ácido nucleico comiencen en abril.

Para algunos candidatos, ahora se fabrica material de ensayo clínico adicional para estudios de fase 2; proceder rápidamente más allá de los ensayos de la fase 2 significa que la fabricación deberá ampliarse a niveles comerciales antes de que estén disponibles datos sustanciales de seguridad e inmunogenicidad.

Crear capacidad de fabricación puede costar cientos de millones de dólares. Además, para las nuevas tecnologías de plataforma, la mayoría de las cuales no tienen licencia, nunca se ha realizado la fabricación a gran escala, por lo que se deben identificar instalaciones capaces de producir grandes cantidades de producto, transferir tecnologías y adaptar los procesos de fabricación, todo sin saber si el candidato a la vacuna es viable

No es seguro que estas nuevas plataformas sean escalables o que la capacidad existente pueda producir cantidades suficientes de vacuna lo suficientemente rápido. 

Por lo tanto, es fundamental que las vacunas también se desarrollen utilizando métodos probados y verdaderos, incluso si pueden tomar más tiempo para ingresar a los ensayos clínicos o dar como resultado grandes cantidades de dosis.

La realización de ensayos clínicos durante una pandemia plantea desafíos adicionales. Es difícil predecir dónde y cuándo ocurrirán los brotes y preparar los sitios de prueba para que coincidan con la preparación de la vacuna para la prueba.

Además, si las vacunas múltiples están listas para ser probadas en la segunda mitad de 2020, será importante no saturar los sitios o cargar a los países y sus autoridades éticas y reguladoras con múltiples ensayos, como sucedió con el tratamiento del Ébola durante el brote 2013-2016.

En una situación de alta mortalidad, las poblaciones pueden no aceptar ensayos controlados aleatorios con grupos de placebo

Una posible forma de avanzar sería probar varias vacunas simultáneamente en un diseño de ensayo adaptativo utilizando un solo grupo de control compartido, para que más participantes reciban una vacuna activa.

Este enfoque tiene ventajas, pero puede ser complejo desde el punto de vista logístico y estadístico, y los desarrolladores a menudo quieren evitar ensayos que puedan generar datos comparativos cara a cara.

El CEPI, como organización relativamente nueva, no había establecido mecanismos e instrumentos financieros para apoyar el desarrollo de vacunas pandémicas y necesitará recaudar fondos adicionales para ver las vacunas SARS-CoV-2 a través del desarrollo y la ampliación de los procesos de fabricación.

Si bien pueden estar disponibles varios millones de dosis de vacunas como subproducto del desarrollo, en una situación de pandemia, una vez que los candidatos a la vacuna se prueban seguros y efectivos, las dosis deben fabricarse en grandes cantidades.

Aunque algunos países de altos ingresos pueden pagar por el desarrollo y la fabricación teniendo en cuenta a sus propias poblaciones, no existe una entidad global responsable de financiar u ordenar la fabricación de vacunas.

Se están llevando a cabo conversaciones con las partes interesadas mundiales sobre la organización y financiación de la fabricación, adquisición y entrega de vacunas a gran escala.

Finalmente, las pandemias generarán una demanda simultánea de vacunas en todo el mundo. Se necesitarán estudios clínicos y serológicos para confirmar qué poblaciones permanecen en mayor riesgo una vez que las vacunas estén disponibles y podrían formar la base para establecer un sistema de asignación de vacunas justo a nivel mundial.

Algunos países del Grupo de los Siete ya han pedido un sistema global de este tipo, cuya planificación debe comenzar mientras se desarrolla la vacuna.