Los estudios biológicos han demostrado consistentemente que
los estrógenos idénticos al cuerpo )E1,E2 y E4) presentan un efecto reducido sobre las
proteínas de la coagulación en comparación con el etinil estradiol sintético (EE).
Además, un metaanálisis reciente demostró que los ACO que contienen E2 (es decir, E2V/dienogest o E2/acetato de nomegestrol) se asocian con un riesgo de TEV un 49 % menor en comparación con el EE/LNG.
Douxfils J, Raskin L, Didembourg M, et al. Are natural estrogens used in contraception at lower risk of venous thromboembolism than synthetic ones? A systematic literature review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2024;15:1428597.
La base de datos EudraVigilance Recientemente se utilizó información de la Agencia Europea de Medicamentos para realizar un análisis de desproporcionalidad, que indicaba un perfil de seguridad trombótica superior para los estrógenos idénticos al cuerpo
Dado que los
resultados se limitaban a la base de datos europea, realizamos un análisis
similar utilizando la base de datos del Sistema de Notificación de Eventos
Adversos de la FDA (FAERS) para evaluar las tasas de notificación
proporcionales de eventos tromboembólicos venosos (TEV) para diversos
anticonceptivos orales combinados (AOC), con especial énfasis en la comparación
entre los AOC que contienen estrógenos idénticos al cuerpo
(estetrol/drospirenona y E2V/dienogest) y aquellos que contienen
etinilestradiol (EE).
Tasa de notificación
de anticonceptivos orales combinados y píldoras de solo progestina
El análisis detallado del número total de eventos adversos
trombóticos y notificaciones de casos individuales de seguridad (ICSR)
extraídos de la base de datos FAERS para todos los AOC, así como para las
píldoras de solo drospirenona y de solo noretindrona.
1. Estetrol/drospirenona y E2V/dienogest presentaron los
menores riesgos relativos (RR) (0,064 y 0,094, respectivamente). Estas tasas
fueron relativamente similares a los RR de drospirenona (0,076) y noretindrona
(0,082), y menores que los RR de EE/LNG (0,119). El RR más alto se observó para
la combinación EE/drospirenona (0,614).
Al comparar con EE/LNG o con toda la clase terapéutica de
AOC, tanto estetrol/drospirenona como E2V/dienogest demostraron tasas estadísticamente más bajas, mientras que EE/drospirenona presentó las
estimaciones más altas
En este análisis de la base de datos FAERS, observamos que los ACO que
contienen estrógenos idénticos a los del cuerpo, estetrol -combinado con
drospirenona y E2 combinado con dienogest, se asociaron con tasas de riesgo significativamente menores para la tromboembolia venosa
(TEV) en comparación con los ACO basados en EE.
Estas estimaciones más bajas se mantuvieron dentro del mismo
rango que las píldoras de solo progestina, como la drospirenona sola y la
noretindrona sola.
En general, los
informes en la base de datos FAERS relacionados con estetrol/drospirenona
tuvieron un 46 % menos de probabilidades de estar relacionados con TEV en
comparación con EE/LNG y un 83 % menos de probabilidades en comparación con
todos los demás ACO.
De manera similar,
los informes relacionados con E2/dienogest tuvieron un 20 % menos de
probabilidades de estar relacionados con TEV en comparación con EE/LNG y un 75
% menos de probabilidades en comparación con todos los demás ACO.
Cabe destacar que los informes relacionados con EE/drospirenona tenían un 420 % más de probabilidades de estar relacionados con la tromboembolia venosa (TEV) en comparación con EE/LNG y un 352 % más de probabilidades en comparación con todos los demás AOC.
Resultados en el
contexto del conocimiento existente
Nuestros resultados concuerdan con la evidencia previa de
investigaciones biológicas, estudios observacionales y otros conjuntos de datos
de farmacovigilancia
Mecánicamente, tanto el E2 como el estetrol ejercen efectos
más leves sobre la cascada de coagulación que el EE, particularmente al inducir
valores más bajos del índice de sensibilidad a la proteína C activada
normalizada, un marcador validado de potencial trombótico recomendado por la
Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia.
Estos hallazgos se corroboraron en un metaanálisis reciente, que informó una reducción del 33 % en la probabilidad de TEV con los AOC basados en E2 en comparación con las formulaciones basadas en EE (razón de probabilidades, 0,67; IC del 95 %, 0,51-0,87) y una reducción del 49 % al compararlos directamente con EE/LNG tras el ajuste multivariante (cociente de riesgos, 0,51; IC del 95 %, 0,29-0,90).
Douxfils J, Raskin L, Didembourg M, et al. Are natural estrogens used in
contraception at lower risk of venous thromboembolism than synthetic ones? A
systematic literature review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne)
2024;15:1428597.
Dos estudios de desproporcionalidad publicados previamente, que utilizaron la base de datos FAERS, también exploraron el riesgo tromboembólico asociado a los AOC y reportaron, de manera similar, un aumento en la señal de TEV para los productos que contienen EE.
Implicaciones
clínicas
Estos hallazgos contribuyen a la creciente evidencia que
sugiere que los estrógenos idénticos al cuerpo podrían ofrecer un perfil
trombótico más seguro que los anticonceptivos basados en EE.
Es importante destacar que nuestros resultados de la base de
datos de farmacovigilancia FAERS son consistentes con los de estudios
observacionales controlados que informan tasas de incidencia ajustadas de y un
metaanálisis reciente que confirma una reducción significativa del riesgo de
tromboembolismo venoso con combinaciones basadas en E2
Además, las investigaciones biológicas han proporcionado explicaciones mecanicistas para estas observacionesespecialmente a través de una menor afectación de las vías de coagulación, lo que respalda firmemente una relación causalEn conjunto, esta evidencia multinivel refuerza la validez de nuestros hallazgos.
Entre las fortalezas de nuestro estudio se incluye su
metodología transparente y reproducible. El protocolo del estudio se registró
previamente y está disponible públicamente en OSF.
Los análisis se realizaron utilizando bases de datos de acceso público, empleando métodos analíticos conservativos y basándose directamente en las fuentes de datos originales.
Sin embargo, nuestro análisis presenta limitaciones inherentes a los sistemas de notificación espontánea, como la subnotificación, la duplicación de entradas, el sesgo de indicación y la imposibilidad de calcular la incidencia real.
La falta de ajustes para factores de riesgo individuales (p. ej., obesidad, tabaquismo, trombofilia), junto con la disponibilidad limitada de dosis de estrógeno y progestina, constituye otra limitación. En vista de estas limitaciones, los datos deben interpretarse con cautela.
No obstante, cabe señalar que existen estrógenos idénticos al cuerpo
disponibles en una dosis única (p. ej., estradiol o estetrol). Además, las
formulaciones idénticas al cuerpo pueden prescribirse a pacientes con factores
de riesgo diferentes a los asociados con los AOC basados en EE. Por ejemplo,
su precio puede limitar el acceso a poblaciones con mayor nivel socioeconómico
o educativo.
También. esto
respalda la interpretación de que los estrógenos idénticos los fisiológicos pueden
prescribirse preferentemente a una población de mayor riesgo.
Además, nuestro estudio incluye productos anticonceptivos de reciente introducción, como el estetrol/drospirenona, que entraron al mercado recientemente, lo que resultó en un menor número de informes de casos individuales de seguridad (ICSR) y, por consiguiente, una potencia estadística limitada.
Finalmente, la posible confusión derivada de la atención de los medios o la novedad del producto (por ejemplo, la sobrenotificación.)aunque las comparaciones internas con dro-spirenona sola mitigan esta preocupación
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